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Développé en interne par une équipe d'environ 150 personnes (600 avec les collaborateurs occidentaux et les prestataires externes), le sixième opus est construit autour de deux idées phares : la peur de ce qui attend plus loin et la sensation d'être dépassé par les évènements. Les développeurs ont également confirmé le retour des vrais zombies - contrairement aux humains victimes de parasites dans les dernier opus(Les Plagas) - tout en introduisant un monstre inédit connu sous le nom de "Javo" qui aurait la capacité de se régénérer(qui rappelle étrangement The Hunter de Dead Space).

Si l'on n'en a pas appris d'avantage sur le mystérieux mercenaire portant le salut du monde sur ses épaules et dans son sang,il sera poursuivi par un nouveau "Nemesis".
L'aventure commencera en Amérique à Tall Oaks, mais on visitera aussi une grande ville chinoise dans la peau de Chris Redfield, les évènements se déroulant en parallèle.

Sur son Twitter en réponse à un fan, Alyson Court, doubleuse de Claire Redfield depuis Resident Evil 2, a confirmé ne pas travailler sur Resident Evil 6. L'apparition de Claire est donc écartée du jeu et même chose pour Douglas, doubleur de Wesker depuis Resident Evil : Umbrella Chronicles.

Selon le communiqué de presse de Capcom, 10 ans se sont écoulés depuis la destruction de Raccoon City dans Resident Evil 6. Cela nous place l'action en 2008, soit un an avant les événements de Resident Evil 5. Resident Evil 6 est donc bel et bien une préquelle à Resident Evil 5.